Дисбактериоз и развитие заболеваний 

По мере развития дисбиоценоза сначала происходит уменьшение, а затем и исчезновение полезной микро­флоры с соответствующим снижением, а затем и выпа­дением ее функций. Освободившуюся экологическую нишу заполняют патогенные и условно-патогенные микробы, они адгезируются с помощью специальных адгезивных факторов к поверхности кишечного эпителия, пролиферируют, выделяют токсины и постепенно проникают в участки тонкой кишки с развитием синд­рома бактериальной контаминации, который характе­ризуется целым рядом взаимосвязанных патологиче­ских процессов.

При кишечном дисбактериозе под действием боль­шого количества микроорганизмов конъюгированные желчные кислоты гидролизируются до свободных жел­чных кислот. Деконъюгированные желчные кислоты повреждают эпителий слизистой оболочки кишечника вплоть до полного исчезновения микроворсинок, вслед­ствие чего инактивируются гликопротеины апикаль­ной мембраны энтероцитов, снижаются синтез и сорб­ция ферментов на ее поверхности, что приводит к на­рушению мембранного пищеварения. Нарушаются процессы всасывания аминокислот, углеводов, жиров, развиваются креаторея, амилорея, стеаторея. Также из-за нарушения эмульгирования, гидролиза и абсорб­ции жиров страдает всасывание жирорастворимых ви­таминов A, D, Е, К (возникающий дефицит витамина К клинически практически не проявляется, так как ком­пенсируется его производством патогенной и условнопатогенной микрофлорой), снижается абсорбция оксалатов, нарушается синтез стероидных гормонов, а, следовательно, и деятельность эндокринных желез. Неко­торые анаэробы сами или при помощи своих токсинов способны непосредственно разрушать дисахаридазы кишечных микроворсинок щеточной каймы энтероцитов, нарушая всасывание углеводов, и через влияние на активность энтерокиназы уменьшать действие панкреатических протеаз на начальных этапах переваривания белков. Элиминация молочнокислых бакте­рий приводит к сдвигу рН в щелочную сторону, что так­же усугубляет нарушения функций некоторых кишеч­ных ферментов (дисахаридазы, пептидазы и других).

Кроме того, деконъюгированные желчные кислоты вместе с бактериальными токсинами за счет активации системы аденилатциклазы кишечных клеток наруша­ют водно-солевой обмен. Аденилатциклаза из АТФ об­разует цАМФ, которая приводит к увеличению пор в мембранах энтероцитов, через них соли и вода выходят в просвет кишки, вызывая секреторную диарею. Желч­ные кислоты индуцируют нарушение всасывания на­трия, увеличивают секрецию хлоридов и воды в про­свет кишки. Токсины также активируют гуанилатциклазу щеточной каемки и через механизм цГМФ стимулируют секрецию солей и уменьшают их реабсорбцию. Избыточное выделение жидкости явля­ется не только проявлением патологического процесса, но и защитным механизмом, способствующим вымы­ванию микроорганизмов из кишечника. Возникающие в результате избыточной секреции воды и электроли­тов сдвиги в обмене кальция приводят к появлению «мыльной» диспепсии (ионы кальция связываются с жирными кислотами и образуют малорастворимые кальциевые мыла), колебания концентрации кальция повышают проницаемость слизистого барьера.

Патогенные бактерии, заселяя тонкую кишку, нарушают абсорбцию витамина В₁₂ и конкурентно потреб­ляют его, обусловливая развитие макроцитарной анемии. При наличии ахлоргидрии как причины развития  дисбактериоза нарушаются и процессы всасывания негеминового железа с постепенным формированием железодефицитной анемии.

Снижение бактериальной ферментации углеводов (расщепление полисахаридов и гликопротеидов мик­робными гликозидазами) и угнетение роста полезной микрофлоры (некоторых видов клостридий и пропионовых бактерий), утилизирующей муцины бокаловид­ных клеток кишки, приводят к нарушению условий для продукции и усвоения короткоцепочечных жир­ных кислот (уксусной, пропионовой, масляной). Дан­ные жирные кислоты служат субстратом окисления в цикле трикарбоновых кислот и основным источником энергии для эпителия толстой кишки, препятствуя раз­витию дистрофических и некробиотических процессов; обладают бактериостатическим эффектом для сальмо­нелл, грибов, шигелл; предотвращают адгезии патоген­ной флоры; возможно, участвуют в противовирусной защите.

Возникающие под воздействием самих бактерий, побочных продуктов их метаболизма и бактериальных токсинов воспалительные и дистрофические измене­ния кишечной слизистой оболочки различной степени выраженности, вплоть до полного исчезновения мик­роворсинок энтероцитов и частичной атрофии ворси­нок, уменьшают активность их транспортных систем и являются одним из важнейших условий поддержания дисбактериоза, создавая так называемый «порочный круг».

Развитие синдрома интоксикации обусловлено сни­жением детоксицирующей функции (детоксикация продуктов белкового обмена: индола, фенола, скатола и других) нормальной микрофлоры. Также в результа­те снижения уровня бифидобактерий снижается и спо­собность инактивировать ферменты кишечного содер­жимого, биологически активные вещества. Дисбиотическая микрофлора и сама служит источником бактериальных токсинов и токсичных продуктов мета­болизма, всасывающихся в кровь, и может приводить к различным инфекционным процессам вплоть до сеп­сиса. Ферменты бактерий расщепляют пищевые про­дукты с образованием аммиака, низкомолекулярных жирных кислот, органических кислот. Развивающая­ся интоксикация снижает дезинтоксикационную фун­кцию печени (печень повреждается и полимерами бак­териальных клеточных оболочек), увеличивает прони­цаемость слизистой оболочки кишечника, нарушает регенераторные процессы, воздействует на перисталь­тику. Избыточное раздражение токсинами слизистой оболочки толстой кишки приводит к защитной гипер­секреции слизи с поступлением в просвет кишки избы­точного количества белка, расщепление которого уве­личивает образование токсинов, усиливает интоксика­цию и прогрессирование атрофии слизистой оболочки кишечника, способствуя канцерогенезу.

Кроме того, доказано, что патогенные и условно-па­тогенные бактерии способны и сами продуцировать кан­церогены и активаторы роста опухолей из компонентов пищи. К таким веществам относят образующиеся мета­болиты триптофана, желчных кислот, 7-дегидрогеназы, циказин, ядерную дегидрогеназу (3-оксистероид-4,5-де-гидрогеназу) клостридий.

Для измененной слизистой оболочки кишки со сни­женной барьерной функцией характерно повышение ее проницаемости для микробных и пищевых аллергенов, нерасщепленных белковых макромолекул и других ан­тигенов, которые, попадая в кровоток, являются при­чиной сенсибилизации к микроорганизмам и разви­тия пищевой непереносимости. Показана прямая взаимосвязь экзематозных поражений, эритематозной волчанки и других со снижением функциональной ак­тивности представителей нормальной микрофлоры в организме. В ходе аллергических реакций, а также благодаря декарбоксилазной активности кишечной флоры, происходит дегрануляция тучных клеток с освобождением биологически активных веществ (серотонина, гистамина, лейкотриенов и др.), усиливающих деструкцию кишечной слизистой оболочки, секретерные и моторные нарушения. При этом слизистая оболочка кишки не продуцирует гистаминазу, фермент разрушающий гистамин. Развивающиеся аллергические реакции еще больше усугубляют воспалительные и дистрофические изменения, повреждения липопротеидов межклеточных мембран энтероцитов, образова­ние тканевых антигенов. Гистологически в такой сли­зистой оболочке наблюдаются углубление крипт, нарушение соотношения крипта-ворсинка, в собственной пластинке появляются различной степени выраженно­сти эозинофильная инфильтрация и отек. Из всех воз­можных представителей условно-патогенной флоры большое значение в аллергизации организма придает­ся плесневым грибам - аспергиллам.

При развитии кишечного дисбактериоза также про­исходят нарушения в системе местного и общего имму­нитета. Уменьшение содержания в кишке нормальной кишечной палочки приводит к снижению невосприим­чивости к патогенным энтеробактериям, которая в нор­ме обусловлена общностью их антигенов и выработкой специфических иммуноглобулинов. Рано возникают сдвиги в фагоцитарной системе защиты (колонизация кишечной слизистой оболочки энтеробактериями не вызывает атакующей реакции фагоцитов, снижается фагоцитарная активность нейтрофилов, макрофагов) и в Т-клеточном звене иммунитета (изменяется лимфо-кинпродуцирующая активность, снижается абсолют­ное и относительное количество активных Т-лимфоцитов). При нарушении состава кишечной флоры снижает­ся местная энтеральная защита за счет недостаточного уровня лизоцима в секретах и низкой концентраций секреторного компонента иммуноглобулина А, что приводит к уменьшению нейтрализующей и антиадгезивной активности последнего, создаются благоприятные условия для размножения бактерий вблизи ворсинок У слизистой оболочки кишечника и вторжения в нее инфекционных агентов из просвета кишки. В результате уменьшения или выпадения иммунологической функций и нормальной микрофлоры снижается антителообразование, бласттрансформация В-лимфоцитов, возни­кает дисбаланс гуморального иммунитета, угнетает­ся синтез различных цитокинов: интерферонов (в первую очередь а-интерферона), интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-оа). Также имеются данные о способности Y. enterocolitica выра­батывать in vitro субстанции, поддерживающие аутоиммунные процессы. Таким образом, благодаря воз­никшим изменениям снижается антиинфекционная резистентность организма, включаются аутоиммун­ные механизмы, меняется местный иммунологический ответ на бактериальные антигены, пищевые бел­ки и полисахариды, аутоантигены отмирающих эпи­телиальных клеток слизистой оболочки, способствуя развитию аллергических реакций и усугублению вос­палительно-дистрофических процессов.

Ниже приведены фазы развития дисбактериоза.

1. Резкое уменьшение количества нормальных сим­бионтов в естественных, обычных местах их обитания.

2. Резкое уменьшение числа одних микроорганиз­мов (или исчезновение необходимых симбионтов) за счет увеличения других.

3. Изменение локализации аутофлоры, т. е. ее по­явление в органах, в которых она обычно не встре­чается (верхние отделы тонкой кишки, желчь).

4. Появление признаков патогенности у отдельных представителей или ассоциаций микрофлоры.

При длительном дисбактериозе в результате про­грессирующей потери основных нутриентов развива­ется как общие метаболические расстройства, так и нейрогуморальные нарушения. В патологический процесс вовлекаются другие пищеварительные органы, функционально и топографически связанные с кишечником (желудок, поджелудочная железа, желчные пути), а затем и органы других систем организма, что значительно затрудняет диагностику и лечение.